Ezt a különleges látványt nyújtó templomot – Venezuela legszebb, latin-amerikai koloniális stílusú épületeinek egyikét – az 1950-es években nyilvánították ki emelt védelmet élvező nemzeti műemlékké.
A San Francisco-kolostorral nagyjából egy időben építették, amelyet az 1570-es években alapítottak ezen a helyen, és amely egyszerű vályogépületként kezdte életét. 1593-ban egy állandó templomépületet építettek ki Antonio Ruíz de Ullán tervei alapján, de ezt jórészt romba döntötte az 1641. évi földrengés. Egyszerűbb templomot emeltek a helyére, amelyet egyetlen hajóval és oldalkápolnákkal alakítottak ki. 1745-ben Fray Mateo Veloz munkája nyomán megvalósították Antonio Ruíz de Ullán eredeti háromhajós templomtervét, amelyet további boltívekkel egészítettek ki.
1887-ben nagyszabású rekonstrukciókra került sor Stolen Juan Marinque irányításával. Ennek során kicserélték a pilléreket, módosították a karzatot, a mór-spanyol stílusú kazettás mennyezetet álboltozattal fedték el, a főhomlokzatot részben klasszicista, részben barokk stílusban alakították át.
A templom eközben jelentős politikai események helyszínévé lépett elő, amelyek elsősorban Venezuela nemzeti hőse, Simon Bolivar alakjához kapcsolódnak, aki azért küzdött, hogy országát felszabadítsa a spanyol gyarmati uralom alól. 1813-ban ebben a templomban kiáltották ki Bolívart „Liberator”-nak, és itt helyezték örök nyugalomra 1842-ben, tizenkét évvel halála után.
Az Iglesia de San Francisco kötelező látnivaló minden Caracasba érkező turistának.